Un estudio reciente de la Universidad de Buffalo ha lanzado a la ligera la complejidad del diseño de inhibidores covalentes específicos (TCIS), una clase de medicamentos que han recibido atención por su potencial en el tratamiento de diversas enfermedades, incluidos el cáncer de pulmón y la Covid-19. TCIS funciona formando enlaces covalentes con proteínas específicas, lo que les permite inhibir la actividad de estas proteínas con un potencial notable.
Central a la evaluación de TCIS es su eficiencia de inactivación, que miden la rapidez con que estos medicamentos se unen e inactivan su objetivo. Los nuevos hallazgos indican que, aunque una velocidad de inactivación más rápida puede mejorar el potencial del medicamento, este beneficio alcanza un punto de saturación. Además de este umbral, aumentar la velocidad de unión no se correlaciona con una eficacia mejorada, lo que enfatiza un error crítico al priorizar la eficiencia de inactivación en el desarrollo de nuevas conexiones.
Publicado en el Journal of Medicinal Chemistry of the American Chemical Society, la investigación enfatiza la necesidad de un proceso de diseño más equilibrado para TCIS. El autor principal, David Heppner, experto en el campo de la química medicinal, advierte que se centra en el porcentaje de eficiencia de inactivación puede llevar a los investigadores a seleccionar conexiones menos efectivas. Argumenta un enfoque más extenso que no solo tiene en cuenta la eficiencia de inactivación, sino también otros parámetros importantes.
La creencia tradicional en el diseño de los medicamentos es esa mayor «pegajosidad» de las moléculas, lo que hace que sea más probable que se unan a sus objetivos, en una mejor eficacia. Sin embargo, este desafía esta idea porque los lazos covalentes que forman contribuyen considerablemente a su efectividad, por lo que se pueden desarrollar medicamentos a partir de moléculas que no necesariamente pueden tener una alta pegajos.
Al promover su investigación, Heppner y su equipo 14 evaluaron 14 candidatos moleculares avanzados en su efectividad contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), una proteína que está involucrada en el crecimiento celular que, cuando se muta, puede conducir al cáncer. Las primeras observaciones mostraron que los TCI más rápidos se asociaron de hecho con efectos celulares mejorados. Sin embargo, a medida que la velocidad aumentó más allá de un cierto punto, la correlación esperada en la eficacia disminuyó, con un dilema para los desarrolladores de drogas con varios TCI poderosos rápidos y comparables.
Los resultados del equipo también enfatizaron los desafíos de ciertos metabolitos problemáticos entre las conexiones probadas. Sin una evaluación más amplia de los parámetros, incluida la doelectividad, la capacidad de un fármaco para unirse específicamente al objetivo previsto versus otros objetivos no intencionados, se pueden pasar por alto. El estudio propone un enfoque de dos pasos para el desarrollo de medicamentos: en primer lugar, mejorar la eficiencia de la inactivación y luego evaluar los metás de la selectividad para distinguir mejor entre candidatos prometedores y menos prometedores.
Esta investigación es parte de una iniciativa más grande que apoya los Institutos Nacionales de Salud, destinado a refinar el proceso de descarga de drogas a menudo complejo y costoso. Heppner señaló la importancia de tomar decisiones informadas temprano en el desarrollo de medicamentos, y enfatizó que la revisión de estrategias de diseño fundamentales puede conducir a mejores resultados en el desarrollo terapéutico.
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