Antes de que una célula pueda dividirse, primero debe duplicar todos sus cromosomas para garantizar que cada nueva célula herede un conjunto completo de material genético. Durante años, los investigadores han creído que durante este proceso crucial de la mitosis, la compleja estructura tridimensional del genoma desaparece temporalmente. Se pensaba que después de la división, el ADN reconstituiría gradualmente su forma intrincadamente plegada, que es esencial para regular qué genes se expresan en una célula determinada.
Sin embargo, una investigación innovadora del MIT desafía este modelo de larga data. Utilizando una técnica avanzada de mapeo del genoma de alta resolución, un equipo ha descubierto que pequeños bucles 3D (conexiones entre elementos reguladores del ADN y genes) persisten incluso durante la división celular. Anders Sejr Hansen, profesor asociado de ingeniería biológica en el MIT, destacó la importancia de estos hallazgos y enfatizó que la mitosis ya no debe verse como una «pizarra en blanco», desprovista de transcripción y organización estructural relacionada con la actividad genética. «Lo que vemos es que siempre hay una estructura. Nunca desaparece», afirma.
Curiosamente, los investigadores descubrieron que estos bucles de ADN en realidad se vuelven más robustos a medida que los cromosomas se condensan en preparación para la división. Este efecto de endurecimiento acerca los elementos reguladores distantes, facilitando sus interacciones y permitiendo potencialmente que las células «recuerden» las interacciones genéticas establecidas antes de la división. El autor principal, Viraat Goel, enfatizó que estos hallazgos cierran la brecha entre la estructura del genoma y sus implicaciones funcionales para la regulación genética, una cuestión que ha desconcertado a los científicos durante décadas.
Las investigaciones en curso sobre la arquitectura del ADN han demostrado que el material genético del núcleo celular se organiza en bucles tridimensionales. Estos bucles permiten que los genes interactúen con regiones reguladoras distantes, mientras que algunos bucles se forman durante la mitosis para compactar estrechamente los cromosomas. Tradicionalmente, este mapeo se ha basado en una técnica conocida como Hi-C, codesarrollada por investigadores del MIT, que revela interacciones cortando el ADN en fragmentos. Sin embargo, Hi-C a menudo carece de la resolución necesaria para detectar interacciones complejas entre genes y secuencias potenciadoras.
En 2023, el equipo del MIT desarrolló una técnica de mapeo de próxima generación llamada Region-Capture Micro-C (RC-MC), que ofrece una precisión hasta 1000 veces mayor. Este método utiliza una enzima diferente para cortar el ADN en fragmentos uniformes y apunta a segmentos del genoma más pequeños, lo que permite un mapeo 3D detallado de regiones específicas del ADN. A través de RC-MC, los investigadores descubrieron una nueva característica estructural llamada «microcompartimentos», que consiste en bucles estrechamente conectados que se forman cuando interactúan potenciadores y promotores cercanos.
Inicialmente, el equipo esperaba que estos microcompartimentos desaparecieran durante la mitosis, ya que las grandes estructuras del genoma suelen desaparecer durante esta fase. Para investigar esto, observaron el comportamiento celular a lo largo de todo el ciclo de división, pero descubrieron que estos bucles reguladores no sólo permanecían intactos, sino que incluso se hacían más pronunciados. «Comenzamos este estudio pensando que no existe una estructura reguladora en la mitosis, y luego accidentalmente encontramos una estructura en la mitosis», señaló Hansen.
Los investigadores confirmaron que las estructuras más grandes desaparecen durante la mitosis, en línea con estudios anteriores. Además, sus hallazgos proporcionan información sobre un estallido bien documentado de actividad genética que se produce al final de la división celular, un fenómeno que sugiere que la transcripción no se detiene por completo durante este período. El equipo observó que los microcompartimentos a menudo se asocian con genes que experimentan este pico transcripcional.
Los investigadores propusieron que durante la mitosis, el estado compactado del genoma crea un entorno propicio para la formación de microcompartimentos. Estas estructuras pueden activar inadvertidamente la transcripción genética, que la célula luego suprime rápidamente a medida que despeja el paisaje al finalizar la división. Posteriormente, muchos de estos bucles pierden su integridad en la fase G1 del ciclo celular.
Las implicaciones de esta investigación se extienden a diversos contextos biológicos, ya que el equipo planea investigar cómo el tamaño y la forma de una célula influyen en la estructura del genoma y la regulación genética. Quedan preguntas sobre cómo las células determinan qué microcompartimentos retener o eliminar en su transición a G1 para garantizar una expresión genética precisa.
El estudio exhaustivo, publicado en Nature Structural and Molecular Biology, fue realizado por un equipo que incluía a los autores principales Hansen y Edward Banigan, junto con coautores del MIT y de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. La investigación fue financiada por varias instituciones líderes, lo que ilustra el importante apoyo a la investigación en curso sobre las complejidades de la división celular y la regulación genética.
