Un estudio innovador realizado por investigadores de UC Riverside ha revelado un nuevo tipo de daño en el ADN que se encuentra en las mitocondrias, las estructuras celulares responsables de generar energía. Este descubrimiento, publicado en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, podría arrojar luz sobre los mecanismos del cuerpo para detectar y responder al estrés, un factor relevante para varias enfermedades relacionadas con la función mitocondrial deteriorada, como el cáncer y la diabetes.
Las mitocondrias contienen su propio material genético, conocido como ADN mitocondrial (ADNmt), que desempeña un papel crucial en la producción de energía y la señalización celular. Históricamente, los científicos han entendido que el ADNmt es susceptible a sufrir daños, pero los detalles de esta vulnerabilidad no se han caracterizado completamente. La nueva investigación identifica una fuente específica de este daño: los aductos de ADN glutationilado (ADN-GSH). Estos aductos consisten en enlaces químicos voluminosos que se forman cuando ciertos compuestos, incluidos los carcinógenos, se unen al ADN. Dicho daño puede provocar mutaciones cuando las células no logran repararlas, lo que aumenta significativamente el riesgo de enfermedad.
En experimentos realizados en células humanas cultivadas, el equipo de investigación observó que los aductos de ADN-GSH se acumulan en el ADNmt en niveles que pueden ser hasta 80 veces mayores que los encontrados en el ADN nuclear. Esta sorprendente disparidad subraya la mayor vulnerabilidad del ADNmt a este tipo de lesión.
Linlin Zhao, autor principal del estudio y profesor asociado de química en la UCR, señaló que aunque el ADNmt constituye sólo entre el 1 y el 5% del ADN total de una célula y tiene una estructura circular con 37 genes heredados exclusivamente de la madre, es mucho más susceptible a sufrir daños en comparación con el ADN nuclear (ADNn). Zhao enfatizó que, si bien cada mitocondria contiene múltiples copias de ADNmt (lo que proporciona cierto respaldo), sus mecanismos de reparación no son tan sólidos ni eficientes como los disponibles para el ADN nuclear.
Yu Hsuan Chen, primer autor del estudio y estudiante de doctorado en el laboratorio de Zhao, comparó acertadamente las mitocondrias con un motor y un centro de comunicación para la célula. “Cuando el manual del motor (el ADNmt) se daña, no siempre se debe a un error ortográfico o a una mutación. A veces parece una nota adhesiva que dificulta la lectura, y eso es exactamente lo que hacen estos aductos de ADN-GSH”.
Los investigadores descubrieron que a medida que estas lesiones “pegajosas” se acumulan, alteran las funciones mitocondriales típicas. Hubo una disminución notable en las proteínas esenciales para la producción de energía, junto con un aumento en las proteínas involucradas en las respuestas al estrés y la reparación mitocondrial, lo que indica que la célula está tratando de limitar el daño. Los modelos informáticos avanzados han dejado claro que estos aductos pueden hacer que el ADNmt sea menos flexible y más rígido. Esta rigidez puede servir como mecanismo para que la célula “marque” el ADN dañado para su eliminación, evitando así su replicación.
Zhao señaló que la identificación de aductos de ADN-GSH abre la puerta a nuevas oportunidades de investigación sobre cómo el ADNmt dañado actúa como señal de advertencia en el cuerpo. Destacó que los problemas mitocondriales y la inflamación resultante relacionada con el ADNmt dañado se han relacionado con varias enfermedades, incluidas la neurodegeneración y la diabetes. Además, cuando el ADNmt sufre daños, puede escapar de las mitocondrias, desencadenando respuestas inmunitarias e inflamatorias. Los nuevos cambios descubiertos en el ADNmt podrían iluminar más investigaciones sobre cómo estas dinámicas influyen en la actividad inmune y la inflamación.
El equipo de investigación colaboró con colegas científicos de la UCR y del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas. El financiamiento para la investigación se obtuvo a través de subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud y la UCR.
