Los investigadores de la Universidad de Rice han desarrollado un enfoque innovador que permite a los científicos examinar cuidadosamente segmentos específicos de proteínas en las células vivas. Esta estrategia innovadora tiene el potencial de descubrir cambios ambientales localizados que pueden indicar las primeras etapas de diversas enfermedades, incluidos Alzheimer, Parkinson y Cancer. Publicado en Biología química de la naturalezaEste estudio introduce una herramienta para la detección de medicamentos dirigidos a enfermedades asociadas con la proteinaggregación.
El equipo de investigación, dirigido por Han Xiao, profesor de química y director del Centro Synthx de Rice, creó una sonda fluorescente conocida como Anapth. Esta sonda está diseñada para ser incluida en subdominios específicos de proteínas, lo que hace posible el monitoreo en tiempo real de los cambios microambientales dentro de estas proteínas. A diferencia de los métodos tradicionales que ofrecen señales amplias, esta nueva técnica proporciona información sobre cómo se comportan las diferentes regiones de la misma proteína durante el proceso de agregación.
«Hemos construido esencialmente una lupa molecular», dijo Xiao, enfatiza que esta herramienta permite a los investigadores visualizar cambios sutiles que previamente han notado desapercibido. Tales cambios tempranos pueden ser cruciales para comprender las enfermedades relacionadas con las proteínas.
Para investigar el comportamiento de los segmentos de proteínas individuales durante la agregación, los investigadores sugirieron que los cambios localizados en el medio ambiente ocurren antes de los bultos visibles. Esta hipótesis lideró el diseño de Anapth, un pequeño aminoácido fluorescente que transmite longitudes de onda variables según el entorno circundante. Al usar la expansión del código genético, el equipo colocó esta sonda en sitios específicos en proteínas sin influir en sus pliegues o funcionalidad.
Siguiendo los cambios fluorescentes en las células vivas, el grupo de investigación siguió la dinámica de tiempo real de los subdominios dirigidos. Esta técnica ofrece un nivel de resolución espacial y monitoreo temporal que supera las herramientas existentes. «Queríamos un método para aliviar solo un lugar en una proteína y ver qué sucede en las células vivas», dijo Mengxi Zhang, un estudiante graduado y el primer autor. Sus observaciones indicaron que durante la agregación ciertas áreas se volvieron más cercanas e hidrófobas, mientras que otras permanecieron sin cambios, de modo que las herramientas pudieran detectar estos premios casi de inmediato.
En su aplicación de esta técnica innovadora sobre proteínas asociadas con enfermedades, los investigadores descubrieron que la proteinaggregación no es uniforme; Los subdominios específicos mostraron fluorescencia elevada y cambios espectrales, lo que indica multitudes elevadas y modernos químicos cambiados, mientras que otras áreas se mantuvieron estables. Este descubrimiento es contrario a los modelos tradicionales que consideran la proteinaggregación como un proceso uniforme y, en cambio, revelan una progresión más complicada donde los eventos de plegamiento indebido localizados tempranos pueden servir como biomarcadores y puntos de acceso terapéutico.
Los investigadores señalaron que esta capacidad para detectar cambios tempranos específicos del subdominio podría mejorar significativamente el monitoreo de neurodegenerativos y proteínas que se plegaron las enfermedades de manera incorrecta y facilitar la identificación de pequeñas moléculas que pueden intervenir antes de que se propague la agregación. «Esta plataforma nos da un comienzo de salto», dijo Shudan Yang, un estudiante graduado y co-primero autor. «Ahora podemos probar inhibidores potenciales y ver en la primera señal de problemas si evitan el plegamiento incorrecto local. Ese tipo de detección de precisión es lo que necesita el descubrimiento de fármacos».
Esta investigación es un progreso importante en la comprensión de la dinámica molecular de la proteinaggregación y tiene implicaciones prometedoras para descubrir medicamentos y el tratamiento de enfermedades que están vinculadas al plegamiento de proteínas.
