Científicos del Instituto Francis Crick y Vividion Therapeutics han logrado un gran avance en el tratamiento del cáncer al identificar compuestos químicos que pueden bloquear eficazmente la interacción entre el gen RAS que causa el cáncer y una vía vital responsable del crecimiento del tumor. Estos prometedores compuestos entrarán ahora en su primer ensayo clínico en humanos, lo que genera esperanzas de un tratamiento que podría abordar una variedad de cánceres y al mismo tiempo proteger las células sanas.
El gen RAS es fundamental para regular el crecimiento y la división celular, pero las mutaciones en este gen se encuentran en aproximadamente el 20% de todos los cánceres. Cuando muta, RAS se vuelve persistentemente activo, lo que lleva a un crecimiento y proliferación celular descontrolados. Ubicado en la membrana celular, RAS inicia una cascada de señales que promueven el crecimiento. Sin embargo, inhibir completamente el RAS o las enzimas a las que afecta ha sido un desafío, ya que estas vías también son cruciales para las funciones celulares normales. Una de esas enzimas, PI3K, desempeña un papel en la regulación de los niveles de azúcar en sangre a través de la insulina, y bloquear completamente PI3K puede provocar efectos secundarios dañinos como la hiperglucemia.
En un estudio publicado el 9 de octubre en la revista Science, los investigadores utilizaron una combinación de detección química y ensayos biológicos para identificar compuestos que pueden evitar que RAS interactúe con PI3K sin alterar los procesos celulares normales. El equipo de Vividion Therapeutics descubrió pequeñas moléculas que se unen permanentemente a PI3K, donde normalmente se une RAS. Las pruebas posteriores realizadas por los investigadores de Crick confirmaron que estos compuestos inhibían eficazmente la interacción RAS-PI3K, al tiempo que permitían que PI3K continuara con sus funciones esenciales.
La investigación avanzó hacia las pruebas con animales, donde uno de los compuestos se administró a ratones con tumores de pulmón con mutación RAS. El tratamiento detuvo con éxito el crecimiento del tumor, sin evidencia de niveles elevados de azúcar en sangre, lo que sugiere la seguridad y eficacia del tratamiento. Experimentos adicionales demostraron que la combinación de este nuevo compuesto con uno o dos fármacos adicionales que se dirigen a otras enzimas en la misma vía proporcionaba una mayor supresión tumoral que cualquiera de los fármacos por separado.
Además, los científicos evaluaron la eficacia del fármaco contra tumores que portan mutaciones en el gen HER2, que suele ser hiperactivo en el cáncer de mama. Sorprendentemente, el tratamiento inhibió el crecimiento tumoral independientemente del RAS, lo que indica el potencial de aplicaciones más amplias en la terapia del cáncer.
El fármaco ahora ha pasado a la fase de ensayo clínico inicial para evaluar su seguridad y posibles efectos secundarios en pacientes con mutaciones RAS y HER2. El ensayo también investigará si el tratamiento es más eficaz en combinación con otros fármacos contra el RAS.
Julian Downward, líder principal del grupo del Laboratorio de Biología Oncogénica de Crick, expresó su entusiasmo por los ensayos clínicos y enfatizó la importancia de abordar la interacción PI3K-RAS y al mismo tiempo permitir que PI3K funcione normalmente. Señaló el desafío de larga data de desarrollar tratamientos efectivos debido a los efectos secundarios que surgen de estas vías.
Matt Patricelli, Ph.D., director científico de Vividion, destacó el enfoque innovador adoptado para diseñar moléculas que inhiben selectivamente la interacción RAS-PI3K. Esta nueva estrategia representa una forma prometedora de atacar el cáncer de forma más eficaz y podría conducir a mejoras sustanciales en los resultados de los pacientes. El inicio de los ensayos clínicos marca un hito importante a medida que la investigación pasa del laboratorio a posibles aplicaciones del mundo real en el tratamiento del cáncer.
